Case III SBE

SBE (Sub Acute Bacterial Infective Endocarditis)
 Definisi : infeksi daerah tertentu pada endokardium yang biasanya mengenai katup jantung, tetapi prosesnya dapat mempengaruhi endokardium mural dari atrium atau ventrikel.
 Etiologi : dikelompokkan sesuai dengan organisme penyebabnya, namun pada keadaan tertentu berasal dari flora normal yang ada pada permukaan tubuh yang masuk ke dalam aliran darah dengan cara yang bermacam-macam.
• Orofaring
- Sering diakibatkan oleh bakteri dengan ‘permukaan yang lengket’, yang memiliki vili atau kapsul yang terbentuk dengan baik.
- Flora mikrobial normal dari orofaring : Streptococcus viridans.
- Pencabutan dan penambalan lubang kecil gigi, penggunaan alat-alat pada traktus respiratorius atau mengunyah dengan kuat dapat melepaskan sebagian kecil organisme masuk ke dalam pembuluh darah.
• Kulit
- Stafilokokus dan jaumr Candida ditemukan pada kulit secara normal ; dapat masuk ke dalam pembuluh darah melalui insersi kanula atau pencoblosan vena.
• Traktus gastrointestinal dan urinarius
- Streptococcus faecalis secara normal dapat ditemukan dalam usus besar dan dapat menyebabkan infeksi traktus urinarius.
- Pada waktu dilakukan sitoskopi atau prostatektomi, organisme dapat tersebar masuk ke dalam pembuluh darah dan dapat menyebabkan terjadinya endokarditis,
- Banyak organisme tersebut yang secara normal tidak dapat menembus jaringan sehat, oleh karena itu agar tetap hidup dalam aliran darah, organisme ini harus resisten terhadap aktivitas antibodi dan komplemen untuk membunuhnya. Maka dari itu, bakteri Gram positif yang memiliki lapisan mukopeptida yang tebal dan kaku yang melindungi membran sel sering dijumpai sebagai penyebab endokarditis.
 Morfologi
- Lesi yang khas dari infeksi endokarditis adalah vegetasi yang berukuran kecil hingga besar dan dapat menyumbat lubang katup. Hampir semua vegetasi terjadi pada daun katup atau korda tendinea.
- Vegetasi dibentuk pada daerah dimana terdapat aliran dengan tekanan yang tinggi, seperti pada katup yang inkompeter.
- Pada kejadia septikemia, bakteri virulen seperti Staphylococcus aureus diperkirakan menembus jaringan endokardial yang normal. Sedangkan bakteri yang kurang virulen seperti streptokokus akan menyebabkan infeksi endokardium hanya pada tempat yang sebelumnya telah rusak,
- Penyakit penting yang merupakan predisposisi terjadinya endokarditis :
o Penyakit katup mitral dan aorta mengikuti demam reumatik
o Penyakit katup degeneratif, ateroklerotik atau sifilitik
o Defek kongenital
o Katup buatan
 Komplikasi
• Efek lokal
- Semua vegetasi kecuali yang paling kecil dapat menyebabkan inkompeten katup.
- Tanda fisik yang paling sering terjadi dari infeksi endokarditis adalah bising jantung.
- Pada saat pembesaran vegetasi, pangkal katup mengalami perforasi atau ruptur korda tendinea yang merupakan salah satu penyebab kematian pada endokarditis dan salah satu indikasi untuk penggantian katup.
- Miokarditis merupakan komplikasi endokarditis yang penting; infeksi mungkin menyebar secara langsung dari daun katup yang kemudian mengenai anulus dan miokardium di dekatnya.
- Vegetasi dapat terjadi dalam arteri koronaria, namun kejadian ini sangat jarang terjadi.
• Efek sistemik
- Demam, berat badan menurun, lemah, dan splenomegali sering dijumpai pada infeksi endokarditis dan dapat sebagai tanda dari bakteriemi yang persisten.
- Sebagian vegetasi dapat terlepas dari katup jantung dan menutup aliran darah di berbagai tempat, yang paling sering dijumpai adalah pada limpa, ginjal, dan otak.
- Emboli yang kecil menyebabkan perdarahan kecil, infark kecil, pada kulit, membran mukus dan retina.

DEMAM REMATIK (RHEUMATIC FEVER)
Demam rematik adalah proses peradangan sistemik, tidak bernanah, sering kambuh, yang terutama sering dihubungkan dengan infeksi Streptococcus hemolyticus kelompok A sebelumnya. Demam reumatik adalah penyebab kerusakan jantung yang parah. Biasanya 1-4 minggu sesudah serangan tonsilitis, nasofaringitis atau otitis media. Infeksi streptococcus ini menghasilkan antigen bagi berlangsungnya reaksi antigen-antibody sehingga menyebabkan demam reumatik. Dugaan adanya reaksi imunologis ini didukung dengan penemuan konsentrasi antibodi antistreptolisin yang tinggi pada penderita demam reumatik sesudah faringitis akut oleh streptococcus. Meskipun demam reumatik dapat terjadi pada setiap usia, 90% penderita mendapat serangan awal antara usia 5 sampai 15 tahun. Pria dan wanita berkemungkinan sama terserang.
ETIOLOGI DAN PATOGHENESIS
RF terjadi karena sensitivitas antigen streptococcus, jadi biasanya terjadi satu atau empat minggu setelah infeksi streptococcus. Dalam sebagian besar penderita, infeksi pencetus adalah farringitis streptococcus (sakit tenggorokan). Lesi RF steril, jadi tidak mungkin terjadi penyebaran kuman secara langsung. Antibodi reaksi silang dapat dideteksi dalam serum penderita demam reumatik akut.Sebagian terikat pada otot jantung, otot rangka, dan sel otot polos. Reaksi silang yang terjadi adalah antara antigen jantung dan antibodi yang dihasilkan oleh antigen streptococcus. Satu antigen yang terkait adalah protein streptococcus M.
Sifat spesifik biologik streptococcus grup A yang menyebabkan faringitis menjadikan organisme mudah menempel pada mukosa saluran pernafasan atas dan mengakibatkan infeksi. Protein M pada streptococcus adalah salah satu komponen yang esensial untuk melawan fagositosis. Ditambah lagi beberapa produk somatik dan ekstrasel 9seperti streptolysin O dan streptolysin S) dapat dilepaskan pada waktu infeksi. Produk ini menyebabkan kerusakan di beberapa sel dan jaringan dari host.
MORFOLOGI
Morfologi yang khas untuk demam reumatik adalan badan aschoff, yaitu lesi yang terdapat pada jantung. Badan Aschoff mengandung limfosit (biasanya T cell), plasma sel, dan makrofag aktif yang disebut Anitschkow cells.
GEJALA KLINIS
1. Demam
Tidak khas, bisa berlangsung sampai berkali kali dengan tanda tanda umum berupa malaise, astenia, penurunan berat badan. Tipe demam adalah remittent, tetapi umumnya tidak sering melampaui 39 C dan akan kembali normal dalam 2-3 minggu
2. Sakit Persendian
Berupa migratory arthritis
3. Pankarditis
Berupa endokarditis, miokarditis dan perikarditis. Karditis terjadi pada 50% demam reumatik pertama

Cellular Responses to Stress and Toxic

*Homeostatis : Keadaan sel normal dengan segala aktifitasnya



CELL ADAPTATION
- Adaptasi merupakan proses perubahan reversible dalam ukuran, fenotip, aktivitas metabolisme, atau fungsi sel dalam merespon perubahan lingkungan.
Bentuk adaptasi sel ada beberapa macam :
a) Hypertrophy
b) Hyperplasia
c) Athrophy
d) Metaplasia
A.HYPERTROPHY
1. Merupakan peningkatan ukuran sel, menyebabkan peningkatan ukuran organ
2. Organ hypertrophy tidak mempunyai sel baru, hanya sel yang membesar
3. Pembesaran sel terjadi karena sintesis yang meningkat dari komponen structural sel
4. Hypertrophy disebabkan karena kebutuhan fungsional yang meningkat atau stimulasi hormone dan factor pertumbuhan
5. Organ yang biasanya mengalami hypertrophy : sel otot dan sel jantung, karena sel-sel itu mempunyai kapasitas yang rendah dalam pembelahan sel
6. Stimulus yang umum dalam hypertrophy adalah kerja yang meningkat. Co : binaragawan, kerja hemodinamik kronik yang disebakan karena hipertensi dan kerja katup yang terganggu
Mekanisme hypertrophy
- Hypertrophy terjadi karena adanya aksi yang saling berhubungan dari sensor mekanis (yang dipacu dengan peningkatan kerja), factor pertumbuhan (TGF-β, IGF-1, fibroblast growth factor), vasoactive agent (α-adrenergic agonist, endothelin-1, angiotensin II).
- Sensor mekanis sendiri menyebabkan pembentukan GF dan agonist
- Stimulus ini bekerja sama untuk meningkatkan sintesis protein otot yang berperan dalam hypertrophy
B.HYPERPLASIA
1. Merupakan peningkatan jumlah sel dalam suatu jaringan ataupun organ, biasanya menyebabkan peningkatan massa organ atau jaringan
2. Meskipun hyperplasia dan hypertrophy merupakan proses yang berbeda, seringnya mereka terjadi secara bersamaan, dan mereka dipacu oleh stimulus eksternal yang sama
3. Hyperplasia merupakan respon karakteristik terhadap virus tertentu seperti papillomavirus, yang menyebabkan kutil dan beberapa lesi mukosa karena massa hyperplastic epithelium
Hyperplasia terbagi menjadi :
1. Physiologic hyperplasia
a. Hormonal hyperplasia, peningkatan kapasitas fungsional jaringan saat diperlukan
Co : proliferasi epitel kelenjar dari payudara wanita saat pubertas atau menjelang kehamilan, biasanya diikuti dengan hypertrophy
b. Compensatory hyperplasia, peningkatan massa setelah damage atau partial resection
Co ; proliferasi sel hati hasil transplantasi sehingga organ dapat tumbuh kembali menjadi ukuran asalnya.
2. Pathologic hyperplasia
Disebabkan karena adanya kelebihan hormone atau growth factors dalam suatu sel
Co : endometrial hyperplasia, benign prostatic hyperplasia
Mekanisme hyperplasia
- Hyperplasia merupakan hasil dari proliferasi sel yang dikontrol GF dengan menghasilkan sel baru dari stem sel jaringan
ATROPHY
1. Merupakan penurunan ukuran dari organ atau jaringan yang disebabkan karena penurunan ukuran dan jumlah sel.
2. Dalam atrophy muscle, sel mengandung sedikit mitokondria, miofilamen, dan RE kasar.
3. Apoptosis berkontribusi dalam atrophy
Atrophy dibagi menjadi :
1. Physiologic atrophy, umum selama perkembangan normal
Co : beberapa struktur embrio seperti notochord dan thyroglossal duct mengalami atrophy selama perkembangan fetus
2. Pathologic atrophy
Penyebab umum atrophy :
a. Kerja yang menurun
b. Kerusakan saraf
c. Hilangnya persediaan darah
d. Nutrisi tidak cukup
e. Kehlangan stimulasi endokrin
f. Tekanan
Mekanisme atrophy
- Atrophy terjadi karena penurunan sintesis protein dan kenaikan degradasi protein dalam sel. Sintesis protein menurun karena turunnya aktivitas metabolis.
- Defisiensi nutrient mengaktifkan ubiquitin ligase, yang menempelkan small peptide ubiquitin ke protein sel dan menggunakan protein ini untuk degradasi proteasome. Jalur ini menyebabkan proteolisis yang lebih cepat dalam katabolisme.
- Co : cancer cachexia
METAPLASIA


1. Merupakan perubahan reversible dimana satu tipe sel diferensiasi digantikan dengan tipe sel yang lain
2. Metaplasia paling umum terjadi pada perubahan columnar ke squamous epithelia yang terjadi pada saluran respirasi dalam respon chronic irritation
3. Metaplasia, apabila berkepanjangan akan mnyebabkan transformasi kanker
Mekanisme metaplasia
- Metaplasia merupakan hasil dari pembentukan ulang stem cell yang diketahui ada di jaringan normal, atau undifferentiated mesenchymal cell yang ada di jaringan ikat
Gambaran Umum Cell Injury dan Cell Death
Cell Injury terjadi pada saat sel – sel mengalami stres berat sehingga sel – sel tersebut tidak dapat beradaptasi lagi atau pada saat sel – sel tersebut terserang oleh agen – agen perusak . Cedera pada sel tersebut dapat berkembang melewati batas reversibel dan dapat berakhir pada kematian sel .
Cell Injury dapat dibagi menjadi beberapa tahap :
- Reversible injury adalah perubahan sel patologi dapat disembuhkan jika stimulus disingkirkan dan injurynya mild atau ringan. Ciri ciri reversible injury jika dilihat dibawah mikroskop adalah bentuknya yang membengkak dan adanya fatty change (munculnya lipid vacuoles di sitoplasma). Pembengkakan terjadi karna ketidakmampuan sel menjaga keseimabangan ion dan cairan dalam sel. Perubahan ultrastruktural pada reversible sel injury adalah perubahan pada plasma membran( hilangnya mikrovili), perubahan mitokondria, pembesaran dari ER, perubahan pada nukleus .
- Irreversible cell injury and Cell Death . Dimana jika kerusakan pada sel berlanjut dan sel tidak lagi mampu memulihkan dirinya maka akan terjadi Irreversible cell injury yang pada akhirnya akan menyebabkan kematian pada sel . Terdapat 2 prinsip dari kematian sel yaitu necrosis dan apoptosis .
Etiology Of Cell Injury
Sebagian Besar stimulus yang dapat mencederai sel dapat dikelompokkan dalam kategori – kategori umum berikut ini :
- Deprivasi Oksigen
Hypoxia atau defisiensi oksigen, mengganggu respirasi oksidatif aerob sel dan merupakan penyebab cell injury yang umum dijumpai dan sangat penting serta menyebabkan kematian . Hypoxia berbeda dengan Ischemia, yaitu terhentinya pasokan darah akibat gangguan aliran arteri atau berkurangnya drainase vena di suatu jaringan . Ischemia tidak saja hanya mengganggu pasokan oksigen , tetapi juga substrat – substrat metabolik,termasuk glukosa (yang normalnya disalurkan oleh darah).
- Physical Agents
Agen fisik yang mampu menyebabkan cedera sel antara lain adalah trauma, suhu ekstrim (luka bakar dan suhu dingin yang sangat rendah) , radiasi, dan perubahan yang secara tiba – tiba pada atmosfer , dan electric shock .
- Chemical Agents and Drugs
Daftar zat kimia yang dapat menyebabkan cell injury sangatlah panjang . Zat kimia seperti glukosa dan garam pun, jika konsentrasinya cukup tinggi atau banyak, maka akan merusak keseimbangan osmotik sehingga menyebabkan cell death . Oksigen dalam tekanan atau konsentrasi atau konsentrasi yang tinggi juga merupakan toksik . Bahan yang berpotensi toksik meliputi , polusi udara, insteksida, karbon monoksida, asbes, seperti alkohol dan narkotika .
- Infectious Agent
Ragam agen ini berkisar dari virus submikroskopik hingga cacing pita yang besar . Diantara kedua bentuk tersebut terdapat riketsia, bakteri, jamur, dan bentuk-bentuk parasit lainnya .
- Immunologic Reaction
Meskipun sistem imun melindungi tubuh dalam melawan benda asing, ternyata dapat juga menyebabkan cell injury . Reaksi anafilatik terhadap protein asing atau obat merupakan contoh utama, dan hilangnya respons terhadap antigen sendiri merupakan penyebab penyakit autoimmune .
- Genetic Derangements
Defek genetik dapat menyebabkan perubahan patologis , sperti congenital malformation yang disebabkan oleh down syndrome seperti pada Hb S pada Sickle cell anemia serta kelahiran abnormal karena defisiensi enzim yang merupakan contoh dari cell damage yang disebabkan oleh perubahan yang sering kali terjadi pada asam deoksiribonukleat .
- Nutritional Imabalance
Defesiensi nutrisi merupakan penyebab utama cell injury . Defisiensi kalori-protein, vitamin yang spesifik serta penumpukan/penyimpanan lemak sangat beresiko penyakit obesitas dan aterosklerosis (bersifat endemik di USA)

- Aging
Penyembuhan jaringan tidak selalu menghasilkan perbaikan struktur atau fungsi yang sempurna . Proses penuaan sel (senescence) menimbulkan perubahan kemampuan perbaikan dan replikasi sel dan jaringan .
Mechanism of Cell Injury
Terdapat sejumlah prinsip yang relevan bagi kebanyakan bentuk cell injury , antara lain :
- Respons sel terhadap rangsangan yang mencederai bergantung pada jenis cedera, durasinya, serta keparahannya .
- Konsekuensi cell injury bergantung pada jenis, keadaan dan kemampuan adaptasi sel yang mengalami injury .
- Cell Injury terjadi akibat kelainan fungsional dan biokimiawi di satu atau lebih komponen sel yang essensial .


Beberapa Efek yang terjadi akibat Cell Injury :
1. Depletation of ATP / Penipisan ATP
2. Kerusakan Mitokondria
3. Influks Kalsium Intrasel dan Hilangnya Homeostatis Kalsium
4. Akumulasi Radikal Bebas yang Berasal dari Oksigen (Oxidative Stress)
5. Defek pada Permeabilitas Membran
6. Kerusakan DNA dan Protein
Cell Death
- terjadi ketika damage terus – menerus terhadap sel, sehingga sel menjadi irreversibel dan mati
A. Necrosis: perubahan morfologi yang terlihat di sel mati didalam jaringan
- Sel yang mengalami necrosis tidek mampu menjaga integritas sel dan isi dari sel tersebut terkadang berhamburan dicerna oleh lisosom.

- Ciri sel yang mengalami necrosis :
• Peningkatan eosinofilia
• Penurunan RNA Sitoplasmik
• Denaturasi protein Sitoplasmik
• Penurunan partikel glikogen
• Diskontinuitas plasma dan organel
• Dilatasi Mitokondria
• Perubahan Nukleus :
- Kariolisis : Kromatin memudar, Pembengkakan pada inti
- Piknosis : Pengecilan sel dan terjadi pemadatan DNA
- Karioreksis : Terjadi pemecahan inti sel
- Necrosis dari jaringan memiliki pola morfologi yang jelas. Bisa memberi petunjuk penyebab dari suatu penyakit. Contoh:
a. Coagulative necrosis adalah bentuk necrosis dimana bentuk sel yang sudah mati dpertahankan selama beberapa hari. Denaturasi dari sel injury tidak hanya berefek pada struktur protein tapi juga pada enzim dan juga menghambat proteolisis dari sel yang sudah mati sehingga eosonofil dan sel yang tak berinti masih ada selama beberapa hari. Daerah dari koagulatif necrosis disebut infarct.
b. Liquefactive necrosis : pencernaan sel yang telah mati sehingga merubah bentuk cairan tersebut menjadi cair, atau berair. Ini karena mikroba meransang keluarnya leukosit dan enzim dari sel ini. Daerah necrosis biasanya bewarna kekuningan karena adanya sel leukosit yang mati dan hal ini disebut pus.
c. Gangrenous necrosis : Pola spesifik kematian sel dan biasa digunakan untuk praktik klinik
d. Caseous necrosis : Biasa terjadi pada infeksi tuberculosis. Secara kasat mata daerah yang terkena berwarna putih. Dilihat secara mikroskopik bentuknya seperti mengalami lisis dan terdapat granular (butir) yang tak berbentuk yang didaerah perbatasan inflamasi yang disebut granuloma.
e. Fat necrosis : suatu darah yang mengalami penghancuran lemak. Terjadi karna pelepasan lipase pankreas ke substansi pankreas dan rongga peritoneal
f. Fibrinoid necrosis : bentuk spesial necrosis yang biasanya terlihat pada reaksi imun yang menyertai pembuluh darah. Pola ini terjadi ketikakompleks antigen dan antibodi di deposit ke dinding arteri. Komplex imun ini bersama dengan fibrin yang telah keluar dari pembuluh akan membentuk bentuk yang berwarna jingga dan tidak beraturan yang disebut fibrinoid.
- Apoptosis : Jalur kematian sel yang diinduksi oleh suatu program intrasel yang dikontrol ketat, yaitu sel – sel yang ditakdirkan untuk mati mengaktifkan enzim – enzim yang menguraikan DNA nukleus serta protein nukleus dan sitoplasma sel itu sendiri . Proses Apoptosis secara normal terjadi dalam banyak situasi , dan berfungsi untuk menghilangkan sel yang tidak diinginkan atau berpotensi merugikan serta sel – sel yang tidak lagi bermanfaat . Apoptosis berperan pada berbagai proses fisiologis, adaptif dan patologis .
• Apoptosis dalam situasi Fisiologis
Kematian akibat apoptosis adalah suatu fenomena yang normal yang berfungsi untuk mengeliminasi sel – sel yang tidak lagi diperlukan , seperti pada masa perkembangan, dan untuk mempertahankan jumlah berbagai populasi sel dalam jaringan . Dimana apoptosis penting dalam situasi fisiologis sbb :
- Destruksi terprogram sel selama embriogenesis , termasuk implantasi, organogenesis, dan metamorfosis .
- Involution of hormone-dependent tissues upon hormone withdrawal, sebagai contoh : Peluruhan endometrium selama siklus menstruasi
- Cell loss in proliferating cell populations, sebagai contoh : limfosit muda dalam tulang sumsum yang gagal membentuk reseptor antigen
- Eliminasi limfosit reaktif yang berpotensi merugikan
- Kematian cell host yang telah melaksanakan tugasnya , seperti neutrofil pada respons peradangan akut , dan limfosit pada akhir suatu respon imun .
• Apoptosis dalam situasi Patologis
Kematian akibat apoptosis juga berperan menyebabkan hilangnya sel pada berbagai keadaan patologis , seperti :
- Kerusakan DNA : Bila kerusakan pada DNA tidak dapat diperbaiki maka akan merusak sel lainnya .
- Cedera sel akibat penyakit virus tertentu , seperti virus hepatitis dimana terjadi kehilangan sel yang terinfeksi .
- Kematian sel pada tumor, terjadi pada tumor yang sedang tumbuh aktif .
Tahapan :
Terjadi pengecilan sel → Kondensasi Kromatin → Pembentukan gelembung Sitoplasma dan badan apoptotik → Fagositosis oleh Badan Apoptotik .

ACUTE AND CHRONIC INFLAMATION
Inflamasi adalah reaksi jaringan hidup terhadap semua bentuk injury. Dalam reaksi ini ikut berperan pembuluh darah, saraf, cairan, dan sel-sel tubuh di tempat terjadinya injury.
A. Radang Akut
Radang akut merupakan respon langsung dan dini terhadap terjadinya injury. Respon ini relatif singkat, hanya berlangsung beberpa menit, jam, atau beberapa hari saja. Radang memiliki beberapa komponen penting :
1. Perubahan penampang pembuluh darah yang mengaikabtkan peningkatan aliran darah.
2. Perubahan struktural pada pembuluh darah mikro yang memungkinkan protein plasma dan leukosit meninggalkan sirkulasi darah.
3. Agregasi leukosit di lokasi terjadinya injury.
Cairan kaya protein dan sel darah putih yang tertimbun dalam ruang ekstravaskular sebagai akibat reaksi radang disebut eksudat. Kejadian-kejadian yang berhubungan dengan proses radang akut, sebagian besar dimungkinkan oleh produksi dan pelepasan berbagai macam mediator kimia. Meskipun jenis pengaruh injury dapat bermacam-macam dan jaringan yang menyertai radang berbeda, mediator yang dilepaskan sama sehingga respon terhadap radang tampak stereotip. Jadi, injury karena kuman, panas, dingin, atau tenaga radiasi, listrik atau bahan kimia dan trauma mekanik semua akan memberikan reaksi radang akut yang sama. Meskipun pada dasarnya proses radang itu stereotip, intensitas dan luasnya tergantung pada derajat parahnya jejas yang terjadi dan kemampuan bereaksi tuan rumah. Radang akut hanya terbatas pada tempat jejas dan menimbulkan tanda-tanda dan gejala lokal. Atau dapat ekstensif dan menyebabkan tanda dan gejala sistemik maupun mengikutsertakan pertahanan tubuh sekunder seperti jaringan limfoid.
Perubahan Pembuluh Darah
Respon vaskular pada tempat jejas merupakan sesuatu yang mendasar untuk reaksi radang akut. Tanpa pasokan darah yang memadai, jaringan tidak dapat memberikan reaksi radang.
a. Perubahan Aliran Darah
Segera setelah jejas, terjadi dilatasi arteriol lokal yang didahului oleh vasokontriksi singkat. Kemudian vaskulatur mikro melebar dan mengakibatkan darah yang mengalir lambat, gumpalan sel darah merah terdapat di bagian sentral aliran dan sel darah putih terutama neutrofil terletak ditepi aliran (marginasi).
b. Perubahan Permeabilitas Vaskular-Eksudasi
Perubahan permeabilitas vaskular disertai keluarnya protein plasma dan sel-sel darah putih ke dalam jaringan, disebut eksudasi dan merupakan gambaran utama reaksi radang akut.
c. Peristiwa Sel Darah Putih
- Marginasi dan susunan berlapis  sel darah putih dalam aliran darah akan menuju ke samping dan bergerak menggulung pada permukaan endotelium pembuluh darah dan kemudian melekat sehingga membentuk lapisan pada endhotelium pembuluh darah.
- Emigrasi  merupakan proses perpindahan sel darah putih yang bergerak keluar dari pembuluh darah. Meskipun semua sel darah putih dapat bergerak, tetapi yang paling aktif adalah neutrofil dan monosit dan yang paling lamban adalah limfosit. Emigrasi leukosit merupakan proses aktif yang memerlukan energi.
- Kemotaksis  migrasi sel-sel darah putih menuju ke arah utama lokasi jejas. Faktor-faktor kemotaksis yang paling penting untuk neutrofil adalah :
1. C5a komponen sistem komplemen
2. Leukotrin B4 , hasil metabolisme asam arakidonat
3. Produk-produk kuman.
- Faktor kemotaksis yang berasal dari bakteri adalah peptide dengan asam amino terminal N-formil metionin. Agen kemotaksis yang bekerja pada monosit dan makrofag adalah C5a, leukotrin B4 , faktor-faktor bakteri, fraksi-fraksi yang berasal dari neutrofil, limfokin yang timbul oleh pengaruh antigen terhadap limfosit yang telah sensitif dan fragmen-fragmen fobronektin. Neutrofil mungkin melalui peptide dasar yang terdapat dalam lisosomnya, berperan besar dalam pembentukan kemotaksis bagi makrofag. Kenyataan ini dapat menerangkan mengapa neutrofil yang pertama bermigrasi dan memungkinkan stimulus berlanjut untuk migrasi monosit. Faktor-faktor kemotaksis juga berpengaruh terhadap eosinofil. Pada reaksi hipersensitivitas tertentu (tipe 1), eksudat radang, yang kaya akan eusinofil, dipengaruhi oleh dilepaskannya faktor kemotaksis untuk eosinofil pada reaksi anafilaksis (ECI-A) dari basofilia jaringan dan juga produk tertentu metabolisme asam arakidonat seperti prostaglandin D2.
- Fagositosis  diuraikan menjadi 3 tahap :
1. Perlekatan partikel pada permukaan fagosit
2. Pelahapan
3. Pemusnahan dan penghancuran jasad renik atau partikel yang dimakan (pembunuhan dan degradasi) yang dibagi menjadi mekanisme yang bergantung pada oksigen dan mekanisme yang tidak bergantung pada oksigen.
Pada proses pertahanan tubuh peran leukosit sangat penting, maka cacat fungsi leukosit yang bersifat genetik ataupun yang didapat dari menyebabkan seseorang mudah terkena infeksi. Beberapa cacat leukosit diantaranya :
1. Cacat kemotaksis
a. Cacat sel intrinsik  contoh pada sindrom chediak-higashi dan diabetes melitus.
b. Ekstrinsik  misalnya cacat pembentukan faktor-faktor kemotaksis seperti keadaan defisiensi komplemen.
2. Cacat dalam fagositosis
a. Intrinsik  misalnya disfungsi aktin neutrofil pada DM
b. Ekstrinsik  misalnya defisiensi immunoglobulin atau komplemen yang berakibat kegagalan opsonisasi.
3. Cacat aktifitas mikrobisidal  misalnya pada bakteri S. Aureus yang mempunyai enzim katalase
4. Cacat campuran
B. Radang Kronik
Radang kronik disebabkan oleh rangsang yang menetap, seringkali selam beberapa minggu atau bulan menyebabkan infiltrasi mononuklir dan proliferase fibroblas. Eksudat mononuklear yang ditemukan pada radang kronik ini membedakannya dengan radang akut.
Radang kronik dapat timbul melalui dua jalan :
1. Menyusul radang akut  bila respon radang akut tidak dapat reda, disebabkan agen penyebab jejas yang menetap atau terdapat gangguan pada proses penyembuhan normal.
2. Radang kronik sejak awal. Sering disebabkan oleh :
a. Infeksi persisten oleh mikroorganisme intrasel tertentu
b. Kontak dengan bahan kimia yang tidak mudah hancur
c. Reaksi autoimun.
Proses terjadinya radang kronik sama dengan radang akut, hanya saja stimulus yang terjadi lebih lama dan radang kronik ditandai dengan adanya sel-sel mononukli, yaitu makrofag, limfosit, dan sel-sel plasma, kadang terdapat kolagen dan kolagen yang bercampur dengan sel radang kronik.
Perbedaan antara radang akut dan kronik:
Morphology Acute Chronic
Serous inflammation + -
Fibrinous inflammation + -
Purulent inflammation + -
Mononuclear and granuloma - +
Angiogenesis - +
Increased vascular permeability + -
Fibrin destruction - +
Macrophage-lymphocyte interaction - +

Keterangan : + = lebih banyak
- = lebih sedikit
Kejadian Mediator atau mekanisme
Vasodilatasi Histamine
Bradikinin
Prostaglandin-PGI2, PGE2, PGD2, PGT2α
Peningkatan permeabilitas vascular Histamine
Bradikini
C3a dan C5a (anafilaktoksin)
Leukotrin
Aceter-PAF
Metabolit Oksigen
Marginasi LTB4
C5a
Kemotaksis LTB4
C5a
Produk-produk bakteri
Kation protein neurofil
Limfokin
Demam Pirogen endogen-IL-1
PGE2
Nyeri PGE2
Bradikinin


TISSUE RENEWAL & REPAIR: REGENERATION, HEALING, AND FIBROSIS
• Pada saat sel dan jaringan sedang mengalami cedera,terjadi serangkaian peristiwa perusakan sekaligus penyiapan sel yang bertahan hidup untuk melakukan replikasi.Proses ini dibagi menjadi regenerasi dan repair.
• Regenerasi mengacu pada proliferasi sel dan jaringan untuk menggantikan struktur yang rusak atau hilang.
• Repair adalah kombinasi dari regenerasi dan scar formation (pembentukan bekas luka/parut) oleh deposisi kolagen.
• Healing adalah repair yang melibatkan kombinasi dari regenerasi dan deposisi jaringan ikat.
• Pembentukan bekas luka atau parut terjadi karena jaringan tidak bisa diperbaharui secara intrinsik .pembentukan bekas luka adalah proses penyembuhan(healing) yang terjadi paling dominan ketika kerangka ekstraselular matriks rusak karena cedera yang parah.Inflamasi kronik yang disertai dengan cedera yang tetap juga menstimulasi pembentukan bekas luka karena produksi dari faktor pertumbuhan (growth factor) dan sitokin yang meningkatkan proliferasi fibroblas dan sintesis kolagen.
• Fibrosis adalah deposisi kolagen yang luas yang terjadi dibawah kondisi tertentu seperti scar formation.
• Komponen ekstraseluar matriks sangat penting dalam penyembuhan luka ,karena menyediakan kerangka untuk migrasi sel,mempertahankan polaritas sel yang benar untuk penyatuan kembali dari struktur multilayer dan terlibat dalam pembentukan pembuluh darah (angiogenesis).Selain itu,sel-sel yang terdapat dalam ECM (fibroblast,makrofag dan jenis sel-sel lain) dapat menghasilkan faktor pertumbuhan ,sitokin dan chemokin yang penting dalam regenerasi dan repair.
• Walaupun repair adalah proses penyembuhan ,tapi dapat menyebabkan disfungsi jaringan misalnya pada perkembangan atherosklerosis.
• Untuk mengerti mekanisme dari regenerasi dan repair dibutuhkan pengetahuan mengenai pengendalian proliferasi sel dan transduksi sinyal serta fungsi dari komponen ECM.
Pengendalian pertumbuhan dan Diferensiasi Sel
 Pada jaringan dewasa,populasi dan ukuran sel ditentukan oleh kecepatan sel berproliferasi,berdiferensiasi dan mati karena apoptosis.
 Apoptosis adalah proses fisiologi yang dibutuhkan untuk homeostasis jaringan ,tapi dapat juga di induksi oleh berbagai stimuli patologi
 Sel-sel yang telah berdiferensiasi yang tidak lagi memiliki kemampuan untuk bereplikasi disebut ‘terminally differenciated cells ‘
 Proliferasi sel dapat distimulasi oleh kondisi fisiologi dan patologi.
Fisiologi : Proliferasi dari sel-sel endometrium dibawah stimulus dari estrogen selama siklus menstruasi.
Patologi : nodular prostatik hyperplasia yang dihasilkan dari stimulasi dihydrotestosteron dan perkembangan gondok nodular di dalam thyroid sebagai akibat dari peningkatan kadar serum thyroid stimulating hormon.
 Proliferasi sel normal ,sel yang sedang berkembang melalui serangkaian tempat dan fase yang sudah ditentukan disebut siklus sel.Siklus sel tersebut terdiri atas fase pertumbuhan prasintesis 1 atau G1,fase sintesis DNA atau fase S,fase pertumbuhan anpramitosis 2 atau G2,dan fase mitosis atau fase M.Sel istirahat berada dalam keadaan fisiologis yang disebut G0.Berkembangnya siklus sel dikendalikan oleh perubahan kadar dan aktifitas protein siklin yang membentuk kompleks dengan CDK (cyclin dependant kinase) dan nanti akan memfosforilasi sekelompok substrat protein terpilih.
 Potensi proliferatif jenis sel yang berbeda,berdasarkan kemampuan regenerasi serta hubungannya terhadap siklus sel,sel tubuh dibagi menjadi tiga kelompok. Kemampuan sel untuk berproliferasi pada umumnya berbanding terbalik dengan tingkat diferensiasinya.
1. Sel labil.Sel ini terus membelah (dan terus-menerus mati).Regenerasi terjaadi dari suatu populasi stem sel dengan kemampuan berproliferasi yang relatif tidak terbatas. Sel labil meliputi sel hematopoiesis dalam sumsum tulang dan juga sebagian besar epitel permukaan skuamosa bertingkat pada kulit,rongga mulut,vagina dan serviks.
2. Sel stabil.Dalam keadaan normal ,sel ini dianggap istirahat atau hanya mempunyai kemampuan replikasi yang rendah,tetapi mampu merespon dengan cepat dalam hal merespon cedera.Contohnya,sel stabil yang menyusun parenkim pada jaringan kelenjar yang paling padat,yaitu hati,ginjal dan pankreas.
3. Sel Permanen.Sel ini dianggap mengalami diferensiasi tahap akhir dan nonproliferatif dalam kehidupan pascakelahiran.Yang termasuk dalam kategori ini adalah sebagian besar sel neuron dan sel otot jantung.
STEM SEL
Stem sel memiliki kemampuan memperbaharui dan replikasi asimetrik.Replikasi asimetrik maksudnya adalah dalam setiap pembelahan selnya,salah satu sel bertindak sebagai penjaga kemampuan self renewal,sedangkan sel yang lain mengalami diferensiasi dan berubah menjadi sel matang yang permanen.Stem sel dikarakteristikan oleh properti self-renewal dan kapasitasnya untuk menghasilkan keturunan sel yang terdiferensiasi yang dapat dilakukan dengan dua mekanisme:
1. Obligatory asymetric replication
Dalam setiap pembelahan stem sel,salah satu sel anak mempertahankan kemampuannya untuk memperbaharui diri sedangkan yang lain masuk ketahap diferensiasi.

2. Stochastic differentiation
Dimana populasi stem sel dipertahankan oleh keseimbangan diantara pembelahan stem sel yang menghasilkan dua stem sel yang dapat memperbaharui diri dan dua sel lain yang akan berdiferensiasi.
Stem sel terbagi menjadi dua tipe,yaitu:
- Embryonic stem sel
Sel yang berada pada tahap awal perkembangan embrio yang masih bersifat pluripotent.Pluripotent stem sel nanti akan berkembang menjadi multipotent stem sel yang memiliki potensi perkembangan yang lebih terbatas.Inner cell mass dari blastokista pada awal perkembangan embrio mengandung pluripotent stem sel.
Fungsi : a. Mengidentifikasi sinyal yang dibutuhkan untuk diferensiasi jaringan
b. Memperbaiki organ-organ yang rusak.
- Adult (somatik)stem sel
Pada organisme dewasa,stem sel terdapat dalam jaringan yang secara terus menerus membelah seperti pada sumsum tulang,kulit dan pada lapisan GI tract.Stem sel memiliki kemampuan berdiferensiasi yang lebih terbatas dan terletak pada tempat-tempat berbeda disetiap jaringan.Tanpa memperhatikan aktifitas proliferasinya,somatik stem sel yang menghasilkan pembelahan sel yang cepat disebut transit amplifying sel.Sel ini kehilangan kemampuan dalam pelestarian diri dan menghasilkan sel dengan potensi perkembangan yang terbatas dikenal dengan nama sel progenitor.
Perubahan-perubahan yang terjadi pada proses differensiasi pada suatu sel dari satu tipe menjadi tipe lain dikenal dengan transdifferensiasi.
Peran stem sel dalam homeostasis jaringan
1. Hematopoietic stem sel (HSC)
Menghasilkan semua jenis sel darah,dapat menggantikan sumsum tulang setelah penipisan yang disebabkan radiasi dan digunakan secara meluas dalam pengobatan untuk penyakit hematologi.
2. Epitel
Memiliki stem sel yang dapat berproliferasi dan menggantikan jaringan yang rusak.
3. Hati
Stem sel hati terletak pada canal hering (pertemuan antara duktus empedu dan sel parenkim hati) untuk membentuk hepatosit
4. Otak
Memiliki neural stem sel ,dapat membentuk neural sirkuit (peristiwa neurogenis di otak)
GROWTH FACTOR
 Growth factor adalah polipeptida yang menggerakkan proliferasi dari berbagai tipe sel.Faktor-faktor ini memiliki sel-sel target yang terbatas ataupun banyak.Selain itu,dapat juga meningkatkan kelangsungan hidup sel,daya penggerak,kontraktilitas ,diferensiasi dan angiogenesis.
 Growth factor juga bertindak sebagai ligan yang mengikat pada spesifik reseptor yang mengirim sinyal pada sel target.Sinyal ini akan menstimulasi transkripsi dari gen pada sel,termasuk sel yang mengatur kemajuan dan masuknya siklus sel.
 Growth factor yang paling penting dalam regenerasi dan repair jaringan adalah sebagai berikut:
1. EGF (Epidermal Growth Factor) dan TGF-α (Transforming Growth Factor-α)
Kedua faktor ini termasuk dalam EGF family dan memiliki reseptor yang sama.EGF bersifat mitogenik pada berbagai sel epitel ,hepatosit,fibroblas dan terdistribusi meluas pada sekresi jaringan dan cairan.TGF-α menurut asalnya diektraksi dari sarkoma virus-transformed, yang terlibat dalam proliferasi sel epitel pada embrio dan dewasa dan transformasi malignant yaitu dari sel normal menjadi sel kanker.
2. HGF (Hepatocyte Growth Factor)
Pada awalnya diisolasi dari serum dan platelet.HGF memiliki efek mitogenik pada hepatosit dan kebanyakan sel-sel epitel ,termasuk sel-sel pada epitel empedu dan sel-sel epitel paru-paru ,ginjal,kelenjar mammae dan kulit.HGF bertindak sebagai morfogen pada perkembangan embryo ,meningkatkan migrasi dan penyebaran sel dan meningkatkan ketahanan sel hepatosit.Dihasilkan oleh fibroblast dan sel mesenkim,sel endotelial dan sel liver non parenkim
3. PDGF (Platelet Derived Growth Factor)
Merupakan heterodimer rantai A dan rantai B kationik.Beberaapa bentuk isoform dari PDGF yaitu AA,AB dan BB di sekresikan secara biologi sebagai molekul aktif.PDGF disimpan dalam granula platelet dan dilepaskan pada saat aktifasi platelet.Dapat dihasilkan oleh berbagai sel ,termasuk aktifasi makrofag,sel endotelial ,sel otot polos dan banyak sel tumor.
4. VEGF ( Vascular Endotelial Growth Factor)
VEGF adalah keluarga dari heterodimer protein yang termasuk VEGF-A,VEGF-B,VEGF-G,VEGF-D dan PIGF.VEGF berpotensi sebagai penginduksi pembentukan pembuluh darah pada awal perkembangan dan berperan utama dalam perkembangan pembuluh darah baru,meningkatkan angiogenesis pada inflamasi kronik,pemulihan luka dan pada tumor.
5. FGF (Fibroblast Growth Factor)
Terdiri dari dua puluh anggota lebih yaitu acidic FGF dan basic FGF.FGF berperan dalam respon pemulihan luka (FGF -2 dan FGF-7),pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis oleh FGF-2) ,hematopoiesis dan perkembangan otot jantung dan rangka serta pematangan paru-paru(lung maturation).
6. TGF-β (Transforming Growth Factor –β)
Termasuk dalam superfamily dari 30 anggota yang didalamnya terdapat tiga isoform dari TGF-β dan faktor-faktor yang memiliki cakupan fungsi yang luas.TGF-β berfungsi sebagai faktor penghambat pada sebagian besar sel epitel,meningkatkan produksi kolagen (a potent fibrogenic agent) dan memiliki efek anti inflamasi yang kuat tapi dapat meningkatkan fungsi immun.


7. Sitokin
Sitokin memiliki fungsi yang penting sebagai mediator inflamasi dan respon immun.Beberapa protein ini dapat di anggap sebagai growth factor karena memiliki aktifitas meningkatkan pertumbuhan pada berbagai sel.
Mekanisme Pengiriman Sinyal dalam Pertumbuhan Sel
Menurut sumber dari ligan dan lokasi reseptornya ,terdapat tiga metode umum dalam pengiriman sinyal,yaitu:
1. Autokrin :Sel merespon kembali sinyal yang dihasilkan dari sel itu sendiri (sinyal dan reseptor berasal dari sel yang sama)
2. Parakrin : Sel memproduksi substansi yang mempengaruhi sel target dalam jarak yang dekat (reseptor terdapat pada sel lain yang jaraknya dekat)
3. Endokrin : Hormon dihasilkan oleh sel-sel organ endokrin kemudian disirkulasikan dalam pembuluh darah dan mempengaruhi sel target yang berjauhan.
Reseptor dan Jalur Transduksi Sinyal
Pengikatan ligan pada sel reseptor memicu serangkaian kejadian diama sinyal ekstraselular di transduksikan ke sel yang dapat menghasilkan perubahan pada ekspresi gen.Pengikatan pada reseptor sel target yang tepat secara khusus merupakan suatu interaksi yang memiliki afinitas tinggi dan sangat spesifik.Protein reseptor dapat berada pada permukaan sel atau intrasel:
1. Protein yang terdapat dalam intrasel,ligan harus cukup hidrofobik agar dapat memasuki sel.Pengikatan antara ligan dan reseptor sel secara langsung berhubungan dengan DNA inti sel yang selanjutnya dapat mengaktifkan ataupun menghentikan transkripsi gen.
2. Protein reseptor yang berada pada permukaan sel,pengikatan ligan mebghasilkan suatu kakskade peristiwa intrasel sekunder yang diawali dengan kenaikan kalsium intrasel,AMP siklik atau inositol trifosfat atau aktivasi kinase.Hasil akhirnya adalah translokasi faktor transkripsi aktif yang merupakan aneka protein disebut promoter dan pemacu.
Terdapat empat jenis reseptor permukaan sel yang umum,yaitu:
• Reseptor Kanal Ion.Pengikatan ligan mengubah konformasi reseptor sehingga ion spesifik dapat melewatinya.
• Reseptor dengan aktivitas kinase intrinsik.Reseptor ini biasanya merupakan molekul transmembran dimer dengan suatu daerah pengikatan ligan ekstrasel.Pengikatan ligan menyebabkan dimerisasi stabil disertai fosforilasi yang saling menguntungkan pada subunit reseptor.
• Reseptor Protein-G-berpasangan.Semua reseptor ini mengandung tujuh segmen transmembran .Setelah berikatan berikatan dengan ligan spesifiknya ,reseptor tersebut berhubungan dengan protein yang menghidrolisis GTP intrasel.
• Reseptor tanpa aktivitas enzimatik intrinsik.Reseptor ini biasanya merupakan molekul transmembran monomer dengan suatu daerah pengikat ligan ekstrasel.Interaksi ligan akan menginduksi perubahan konformasional intrasel yang memungkinkannya berhubungan dengan kinase protein intrasel dan mengikatnya.
Tidak semua ligan menginduksi sinyal rangsang dapt juga berupa sinyal penghambat pertumbuhan.Pertumbuhan dan diferensiasi sel melibatkan dua jenis sinyal yang bekerja secara bersamaan yaitu sinyal yang berasal dari molekul terlarut seperti growth factor dan sinyal yang melibatkan unsur tidak terlarut pada ECM yang beriteraksi dengan integrin sel.
Ekstraselular Matriks dan Interaksi Sel Matriks
ECM adalah suatu kompleks makromolekul yang mengalami remodeling secara dinamis dan konstan yang disintesis secara lokal dan menyusun bagian penting dari setiap jaringan.Terdapat dalam dua bentuk dasar,yaitu:
1. Matriks Interstisial
Terdapat dalam ruang antarsel jaringan ikat,serta diantara epitel dan struktur pembuluh darah dan otot polos yang menopang.Penyusun utamanya adalh kolagen fibril dan nonfibril,proteoglikan dan glikoprotein.
2. Membran Basalis
Terletak dibawah epitel dan disintesil oleh epitel diatasnya dan oleh sel mesenkim dibawahnya.Cenderung membentuk suatu anyaman dan unsur penyusun utamanya adlah kolagen tipe IV dan glikoprotein adhesif.
Peran Matriks Ekstraselular
a. Penyokong mekanis untuk berlabuhnya sel
b. Penentuan orientasi sel (polaritas)
c. Pengendalian pertumbuhan sel
d. Pemeliharaan diferensiasi sel
e. Scaffolding (dasar) untuk pembaharuan jaringan.
f. Pembentukan lingkungan mikrojaringan .
g. Penyimpanan dan penyajian molekul pengatur,memungkinkan pengarahannya secara cepat untuk meransang pertumbuhan sel dalam keadaan cedera lokal.
Komponen Matriks Ektraselular
1. Fibrous structural protein,seperti kolagen dan elastin yang menghasilkan kekuatan regang dan memiliki kemampuan untuk mengerut kembali dan kembali ke struktur dasarnya.Kolagen terdiri dari beberapa tipe misalnya tipe I,III,V membentuk fibril dan kolagen tipe VI adalah nonfibril dan merupakan komponen basal lamina.Vitamin C dibutuhkan dalam hidroksilasi kolagen.
2. Adhesive Glikoprotein yang menghubungkan ektraselular matriks satu sama lain dan pada sel,meliputi fibronektin dan laminin.



3. Proteoglikan dan hyaluronan
• Kolagen : merupakan protein struktural fibrosa yang memberikan kekuatan regang.Tersusun atas tiga rantai peptida yang terpisah yang teranyam menjadi suatu pilinan rangkap tiga (triple helix)
• Elastin: Berasal dari kolagen fibril,Kemampuan jaringan untuk mengerut kembali (rekoil) dan kembali ke struktur dasarnya setelah terjadi tekanan fisik ,dilakukan oleh jaringan elastis.Penting dalam dinding pembuluh darah yang besar serta pada uterus,kulit dan ligamentum,terdiri atas protein elastin pada daerah sentralnya ,yang dikelilingi oleh jaringan glikoprotein fibrilin menyerupai jaring.
• Proteoglikan dan Hialuronan: terdiri atas berbagai polisakarida panjang yang disebut glikosaminoglikan yang berhubungan dengan tulang punggung protein yang menyerupai bulu sikat.Proteoglikan juga berfungsi sebagai tempat penyimpanan (reservoir) bagi faktor pertumbuhan yang disekresikan ke dalam ECM.
• Cell adhesion Protein
Diklasifikasikan kedalam 4 jenis utama yaitu:
Immunoglobulin CAMs (cell adhesion molecules),cadherin,integrin dan selectin.CAMs bisa berikatan dengan molekul yang sama atau berbeda pada sel lain.
Pemulihan oleh Repair,Scar Formation dan Fibrosis
 Jika cedera pada jaringan sangat parah dan kronik,serta menghasilkan kerusakan baik pada sel-sel parenkim dan kerangka stromal dari jaringan,maka pemulihan tidak bisa didapatkan melalui regenerasi
 Proses pemulihan yang dibutuhkan pada kondisi diatas adalah melalui deposisi kolagen dan komponen-komponen lain ECM yang nantinya akan menyebabkan terbentuknya bekas luka /parut.
 Sedangkan regenerasi hanya melibatkan restitusi komponen jaringan ,repair adalah suatu respon fibropoliferasi yang berupa tempelan daripada mengganti jaringan itu sendiri
 Perbaikan dengan deposisi jaringan ikat meliputi beberapa ciri utama,yaitu:
1. Inflamasi
2. Angiogenesis
3. Migrasi dan proliferasi fibroblas
4. Scar formation
5. Remodelling jaringan ikat
 Reaksi inflamasi yang dihasilkan dari cedera mengandung perusakan,pemindahan jaringan yang cedera dan meningkatkan deposisi dan komponen ECM pada daerah yang cedera.Pada waktu yang sama distimulasi proses angiogenesis.
 Jika kerusakan yang dialami berlangsung lama,inflamasi menjadi kronik dan mengakibatkan pada deposisi yang berlebihan dari jaringan ikat disebut fibrosis.
 Kontribusi relatif pada repair dan regenerasi dipengaruhi oleh:
1. Kapasitas proliferasi sel pada jaringan
2. Integritas dari ekstraselular matriks
3. Resolusi atau kronisitas dari cedera dan inflamasi
Mekanisme Angiogenesis
 Angiogenesis adalah proses yang fundamental yang mempengaruhi reaksi fisiologi dan proses patologi seperti perkembangan tumor dan metastasis,retinopathy diabetic dan inflamasi kronik.
 Pembuluh darah dibentuk selama perkembangan embrio melalui proses vasculogenesis dimana jaringan primitif vaskular di dapat dari prekursor sel endotelial (angioblast)atau dari hemangioblast.
 Pembentukan pembuluh darah pada orang dewasa disebut angiogenesis atau neovascularisasi yang meliputi percabangan dan perpanjangan dari pembuluh yang sudah ada,tapi bisa juga terjadi melalui pengerahan sel progenitor endotelial dari sumsum tulang.
 Angiogenesis dari pembuluh darah yang sudah ada, pada tipe ini terjadi vasolidasi dan peningkatan permeabilitas dari pembuluh darah yang sudah ada,degradasi dari ECM dan migrasi dari sel-sel endotelial.
 Angiogenesis dari sel-sel prekursor endotelial di dapat dari sumsung tulang yang dibawa ke jaringan untuk memulai angiogenesis.
 Growth factor dan reseptor yang terlibat dalam angiogenesis .
VEGF adalah faktor perkembangan yang paling penting dalam jaringan dewasa yang mengalami angiogenesis fisiologis termasuk juga pada angiogenesis yang terjadi karena inflamasi kronik,pemulihan luka,tumor dan retinopathy diabetic.VEGF disekresikan oleh banyak sel mesenkim dan stromal.Berbagai reseptor untuk VEGF,VEGFR-2 adalah tirosin kinase reseptor ,yang paling penting dalam proses angiogenesis
VEGF menginduksi migrasi dari sel-sel prekursor endotelial dalam sumsum tulang dan meningkatkan proliferasi dan diferensiasi sel yang berada pada proses angiogenesis.Pensinyalan VEGF menstimulasi kelangsungan hidup sel endotelial,proliferasi dan motilitasnya serta mengawali pertunasan kapiler baru.
 Pada proses pembentukan kapiler,pembuluh yang baru dibentuk bersifat rapuh dan harus distabilisasi.Stabilisasi membutuhkan perisit dan sel otot polos (periendotelial sel) dan deposisi dari protein ECM.Angiopoietin 1 dan 2 (Ang 1 dan Ang 2),PDGF dan TGF –β terlibat dalam proses stabilisasi.
 ECM protein sebagai regulator dalam angiogenesis
1. Integrin, khususnya αvβ3 yang penting dalam pembentukan dan mempertahankan pembuluh darah yang baru dibentuk.
2. Protein matriseluler,meliputi thrombospondin 1,SPARC dan tenascin C
3. Proteinase,misalnya aktivator plasminogen dan MMPs,yang penting dalam remodeling jaringan selama invasi endotelium.
Penyembuhan Luka (Wound Healing)
 Serangkaian proses yang terjadi pada proses penyembuhan luka,yaitu:
1. Induksi peradangan oleh jejas awal
2. Regenerasi sel parenkim
3. Migrasi dan proliferasi(sel parenkim maupun jaringan ikat)
4. Sintesi protein ECM
5. Remodeling unsur parenkim untuk mengembalikan fungsi jaringan
6. Remodeling jaringan ikat untuk memperoleh kekuatan luka
 Penggambarannya secara khusus ada pada proses penyembuhan luka kulit yang dibagi menjadi tiga fase,yaitu:
- Inflamasi : terdiri dari clot formation
- Proliferasi : Terdiri dari pembentukan jaringan granulosa dan reepitelisasi pada permukaan luka.
- Maturasi : Terdiri dari deposisi ECM ,remodeling jaringan dan kontraksi luka (wound contraction)
1. Formation of blood clot
Luka menyebabkan aktifasi yang cepat pada jalur koagulasi yang menghasilkan pembentukan gumpalan darah pada permukaan luka.Gumpalan akan menghentikan pendarahan dan sebagai perancah atau dasar pada migrasi sel yang terjadi karena adanya growth factor ,sitokin dan chemokin,yang dilepas ke daerah luka.
2. Pembentukan jaringan granulosa
Fibroblas dan sel endotelial vaskular berproliferasi pada 24 sampai 72 jam pertama pada proses perbaikan untuk membentuk tipe jaringan yang terspesialisasi disebut granulasi.Karakteristik histologinya adalah adanya pembuluh darah baru (angiogenesis) dan proliferasi fibroblas.
3. Proliferasi dan deposisi kolagen
Neutrofil akan digantikan secara meluas oleh makrofag dalam 48 sampai 96 jam.Makrofag adalah pengganti utama sel pada perbaikan jaringan ,pembersihan debris ekstraseluler,fibrin dan materi-materi asing pada sistem perbaikan dan meningkatkan angiogenesis dan deposisi ECM.
4. Scar Formation
Infiltrasi leukositik ,edema dan peningkatan vaskularitas menghilang pada minggu kedua.Bagian luka mulai memucat karena akumulasi kolagen pada daerah yang luka dan regresi dari saluran vaskular.Pada akhir bulan pertama,terbentuk bekas luka oleh jaringan ikat aselular tanpa penyebaran inflamasi ,ditutupi oleh epidermis yang utuh.
5. Wound Contraction
Terjadi pada permukaan luka yang luas,kontraksi ini membantu menutup luka dengan memperkecil jarak pada ujung-ujung dermal dan pengurangan daerah permukaan luka.Tahap awal pada kontraksi luka meliputi formasi pada ujung-ujung luka,yaitu jaringan myofibriblas yang memperlihatkan adanya otot polos α-actin dan vimentin.
6. Remodeling jaringan ikat
Perubahan dari jaringan granulasi menjadi jaringan parut melibatkan perubahan dalam komposisi ECM.Bahkan,setelah sintesis dan deposisinya,ECM jaringan parut akan terus diubah dan dilakukan remodeling.Hasil akhir dari setiap tahapan adalah keseimbangan antara sintesis dan degradasi ECM.
7. Pemulihan atau Pengembalian Kekuatan Regangan.
Kolagen fibril membentuk porsi utama pada jaringan ikat disisi yang mengalami perbaikan dan penting dalam perkembangan kekuatan dalam pemulihan luka.
Tipe-tipe Penyembuhan Luka
1. Penyembuhan Primer / Primary Union/Healing by first Intention
Penyembuhan pada robekan fokal yang berkesinambungan pada membran basalis epitel dan menyebabkan kematian sel epitel dan jaringan ikat dalam jumlah yang relatif sedikit.Akibatnya regenerasi epitel menonjol dari pada fibrosis.
2. Penyembuhan Sekunder/Secondary Union/Healing by second intention
Kehilangan sel atau jaringan terjadi lebih luas,seperti pada infark,ulserisasi radang,pembentukan abses atau bahkan luka besar,proses pemulihannya menjadi lebih kompleks.Regenerasi parenkim tidak cukup mengembalikan arsitetktur asal dan terjadi pertumbuhan jaringan granulasi yang luas kedaerah tepi luka diikuti dengan pembentukan ECM serta pembentukan jaringan parut. Selain itu,reaksi radang yang terjadi lebih hebat dan adanya fenomena kontraksi luka.
FIBROSIS
Fibrosis atau pembentukan jaringan parut adalah deposisi kolagen yang berlebihan dan komponen ECM pada sebuah jaringan.deposisi kolagen terjadi pada penyakit yang kronik.Proses Fibrosis berlangsung dalam dua langkah ,yaitu:
1. Emigrasi dan proliferasi fibroblas kedalam tempat jejas
2. Deposisi sel ini pada ECM.
Fibrosis dikendalikan oleh banyak faktor pertumbuhan ,meliputi faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit (PDGF),bfGF dan TGF-β.
Faktor lokal dan sistemik yang mempengaruhi Pemulihan Luka
1. Faktor sistemik
- Nutrisi
- Status Metabolisme
- Status sirkulasi darah
- Hormon
2. Faktor lokal
- Infeksi
- Faktor mekanik
- Badan asing
- Ukuran ,lokasi dan tipe luka
Aspek Patologi Repair
Komplikasi yang terjadi pada pemulihan luka dapat disebabkan abnormalitas pada komponen dasar proses repair.Kelainan dapat dikelompokkan menjadi tiga kategori utama,yaitu:
1. Pembentukan bekas luka yang tidak sempurna
2. Pembentukan yang berlebihan dari komponen repair
3. Pembentukan kontraktur
Pembentukan dari jaringan granulosa atau penyusunan bekas luka yang tidak memadai dapat menyebabkab dua tipe komplikasi yaitu:wound dehiscence dan ulceration.
Pembentukan yang berlebihan dari komponen proses repair dapat menimbulkan hyperthropic scar dan keloid.Akumulasi dari komponen yang berlebihan yaitu kolagen dapat meyebabkan bekas luka yang disebut hyperthropic scar ,jika jaringan luka tumbuh melebihi batas luka sebenarnya dan tidak surut maka disebut keloid.


HEMODINAMIK DISORDERS, THROMBDEMBOLIC DISEASES AND SHOCK
Hemodynamik adalah ilmu yang mempelajari pergerakan darah dan daya-daya yang berperan didalamnya. Abnormal pada suplai darah dan keseimbangan cairan berakibat pada morbidity dan mortality.
Gangguan hemodinamik antara lain :
- Edema
- Hiperemia dan kongesti
- Pendarahan (hemorrhage)
- Hemostatis dan trombosis
- Emboli
- Infark
- Syok
A. Edema
Edema adalah timbunan abnormal sejumlah cairan di dalam ruang jaringan intersel (antarsel) atau ruangan tubuh. Edema juga bergantung pada lokasinya, penggumpalan cairan dalam rongga tubuh yang berbeda diberi sebutan yang beragam, seperti hidrotoraks, hidoperikardium, atau hidroperitoneum. Penyebab yang akan menyebabkan terjadinya edema diantaranya:
• Peningkatan tekanan hidrostatik
• Penurunan tekanan osmotik plasma
• Sumbatan saluran limfa
• Retensi natrium dan air
Korelasi klinik: efek dari edema dapat berkisar dari hal yang semata-mata mengganggu sampai ke hal yang fatal. Edema yang signifikan dapat mengganggu proses penyembuhan luka atau pembersihan terhadap infeks dan ada pula beberapa edema yang menyebabkan kemataian seperti edema paru atau edema otak.
B. Hiperemia dan Kongesti
Baik istilah hiperemia maupun kongesti, keduanya menunjukan suatu peningkatan volume darah setempat pada jaringan tertentu. Hiperemia adalah proses aktif akibat adanya penambahan aliran darah yang masuk (in flow) ke dalam arteri. Contohnya pada tempat yang yang mengalami inflamasi dan juga blushing. Jaringan yang terinfeksi jadi merah (erythema) karena menggelembungnya pembuluh darah dengan darah teroksigenasi. Sedangkan kongesti adalah proses pasif akibat adanya pengurangan aliran darah yang keluar (out flow) dari vena. Contohnya pada keadaan gagal jantung. Jaringan yang terkongesti berwarna biru kemerahan (sianosis) karena RBC statis dan akumulasi Hb yang deoxigenasi.




Morfologi:
• Acute pulmonary congestion
Ditandai dengan adanya kapiler alveolus yang tersumbat oleh darah, dapat pula disertai dengan edema sekat alveolus dan pendarahan intraalveolus lokal yang kecil
• Chronic pulmonary congestion
sekat tersebut menebal dan tibrotikdan rongga alveolus dapat mengandung banyak makrofag yang berisi hemosiderin (sel pada gagal jantung)
• Acute hepatic congestion
Vena sentralis serta sinusoid akan menggelembung oleh darah, bahkan dapat terjadi degenerasi hepatosit sentral; hepatosit periportal, teroksigenasi lebih baik karena kedekatannya dengan arteriol hepatika, dan mengalami hipoksia ringan dan hanya dapat mengalami perubahan perlemakan
• Chronic passive congestion
Daerah sentral lobulus hepar secara makroskopis berwarna tenguli (merah-coklat) dan sedikit mencekung (karena hilangnya sel) dan sangat berbeda dengan daerah sekitar hepar yang tidak mengalami kongesti yang berwarna samak (kecoklatan dan kadang-kadang berlemak
C. Pendarahan (Hemorrhage)
Pendarahan atau hemorrhage adalah pecahnya pembuluh darah yang mengindikasi adanya ekstravavasi darah (meluasnya darah dari pembuluh ke jaringan). Robeknya suatu arteri atau vena besar hampir selalu disebabkan oleh cedera vaskular, yaitu trauma, aterosklerosis, atau erosi karena radang atau neoplasia pada dinding pembuluh darah.
Istilah dalam pendarahan:
• Hematoma: timbunan darah yang terperangkap pada jaringan tubuh. Hematoma dapat relatif tidak bermakna (seperti pada memar) atau dapat menumpuk darah dalam jumlah yang cukup untuk menyebabkan kematian (misalnya, suatu hematoma retroperitronal masif akibat pecahnya aneurisme aorta pada saat pembedahan)
• Petekie: perdarahan kecil (1-2 mm) pada kulit, membran mukosa atau permukaan serosa. Secara khusus disertai dengan peningkatan tekanan intravaskular lokal, jumlah trombosit yang rendah (trombositopenia), gangguan fungsi trombosit, atau defisiensi faktor pembekuan
• Purpura: pendarahan yang sedikit lebih besar (3-5 mm), dapat disertai dengan berbagai ganguan serupa yang menyebabkan petekie, serta dalam kasus trauma, inflamasi pembuluh darah (vaskulitis), atau peningkatan kerapuhan vaskular
• Ekimosis: hematoma subkutan (memar) yang lebih besar (1-2 cm). Eritrosit pada pendarahan lokal ini didegradasi dan difagosit oleh makrofag; hemoglobin (berwarna biru-merah) kemudian diubah secara enzimatik menjadi bilirubin (berwarna hijau-biru) dan akhirnya menjadi hemosiderin (coklat-emas), yang berperan pada perubahan warna yang khas pada suatu hematoma
• Hemotoraks, hemoperikardium, hemoperitoneum, atau hemartosis: penumpukan darah dalam jumlah besar pada salah satu rongga tubuh atau rongga tubuh lainnya. Para pasien dengan perdarahan luas kadang-kadang mengalami ikterus akibat pemecahan masif sel darah merah dan pelepasan bilirubin secara sistemik
Kepentingan klinis pendarahan bergantung pada volume dan kecepatan hilangnya darah. Kehilangan yang cepat hingga 20% dari volume darah atau kehilangan yang perlahan, bahkan dalam jumlah yang lebih besar dapat sedikit berdampak pada orang dewasa sehat; namun, kehilangan yang lebih besar dapat menyebabkan syok hemoragik (hipovolemik). Lokasi perdarahn juga penting; perdarahan yang mungkin ringan pada jaringan subkutan dapat menyebabkan kematian jika terletak di batang otak.
D. Hemostasis dan Trombosis
Hemostatis normal terjadi akibat berbagai proses yang diatur dengan baik.Proses tersebut mempertahankan darah dalam bentuk cairan yang bebas beku dalam pembuluh darah yang normal sambil menginduksi pembentukan suatu sumbat hemostatis terlokalisasi yang cepat pada tempat jelas vascular.Kebalikan patologis hemostatis adalah trombosis;thrombosis dapat dipikirkan sebagai pembentukan suatu bekuan darah (trombus) dalam pembuluh darah yang tidak mengalami cedera, atau oklusi trombotik pada suatu pembuluh darah setelah mengalami cedera yang relative ringan.baik homeostatis maupun thrombosis bergantung pada tiga komponen umum; dinding pembuluh darah,trombosit, dan kaskade koagulasi.
Homeostatis normal
1.Vasokontriksi (turunnya caliber/diameter pembuluh darah)
Luka

Mekanisme refleks neurogenik + sekresi faktor-faktor endothelin

Vasokonstriktor
Efek bersifat sementara/transient
2.Homeostatis Primer
Menampakkan subendothelial extracellular matrix (ECM)

Mengaktifkan dan mengikat trombosit

Trombosit berubah bentuk menjadi pipih

Melepas granula sekretori

Membentu primary hemostatic plug (reversible)
3.Homeostatis Sekunder
Menampakkan ikatan antara tissue factor (factor III dan hromboplastin) dan thrombosit
(phospholipid complex)

Mengaktifkan coagulant cascade (procoagulant)

Membentuk thrombin

Thrombin membelah,mengubah fibrinogen menjadi monomer fibrin

Fibrin polimerisasi menjadi tidak larut (insoluble)

Pembesaran platelet

Membentuk secondary hemostatic plug (irreversible)
4.Thrombus dan Antitrombotic
Fibrin yang telah dipolimerisasi bersatu dengan platelet

Membentuk permanent plug,mencegah perdarahan selanjutnya
E. Embolisme
Definisi
Gas,cairan, atau padatan intravaskular yang terlepas dan dibawa oleh darah ke tempat yang jauh dari asalnya.
Menyebabkan terganggunya jaluar masuk (passage) pembuluh darah

Macetnya pembuluh darah

Nekrosis ischemic

Infarction
Tipe Emboli
• Pulmonary
• Sistemik
• Lemak
• Udara
• Cairan Amnion
F. Infark
Definisi:
Area nekrosis ischemic yang disebabkan oleh terganggunya suplai arteri atau aliran vena pada beberapa jaringan.
Klasifikasi (berdasarkan warna)
-Red Infacts (Hemorrhagic) tersumbatnya vena,misalnya pada paru-paru
-White infracts (anemia) tersumbatnya arteri,mislanya pada jantung dan ginjal
Ischemic coagulative necrosis : tidak sama dengan demonstrate histologic dalam menit-jam,12-18 jam hemorrhage,1-2 hari histologic material,degradasi jaringan mati,phagositosis cellular debris oleh neutrofil dan makrofag.
Septic infract : terjadi karena fragmentasi vegetasi baister dan berubah absess
Faktor-faktor yang mempengaruhipembentukan infarct
• Sifat pasokan vaskuler (tersedianya pasokan darah alternative atau baru)
• Tingkat penyempitan pembuluh darah
• Kerentanan jaringan terhadap hipoksia
• Kapasitas pengangkut oksigen darah
G.Shock
Definisi
Suatu keadaan dimana pasokan aliran darah kejaringan tidak mencukupi untuk memenuhi kebutuhan metabolisme.

Hasil akhir:hipotensi,perfusi jaringan tidak seimbang,hipoksi/anoksi seluler
Tipe umum shock
• Cardiogenic
Contoh klinis :infark miokardial
Mekanisme adanya kerusakan miokardia.gagalnya myocardial pump hasil dari kerusakan intrinsic myocardial,tekanan ekstrinsik dan obstruksi outflow.
• Hypovolemic
Contoh klinis:perdarahan,kehilangan cairan.
Meknisme: volume plasma dengan darah tidak mencukupi
• Septic
Contoh klinis:infeksi mikroba dan superantigen (toxic shock syndrome)
Mekanisme:aktifasi kerusakan endothelial,vasolidasi peripheral dan genangan darah,kerusakan leukosit,koagulasi intravascular yang menyebabkan aktifasi cytokine casade.
Faktor umum yang berkontribusi terhadap pathofisilogy septic shock:
1. Inflammatory mediator
2. Endothelial cell activation and injury
3. Metabolic abnormalities
4. Immune suppression
5. Organ disfungsi
Shock neurogenic : Luka pada spinal cord
Shock anaphylactic : respon hipersnsitif dari LgE.
Stadium Shock
Stadium nonprogresif: perfusi organ-organ vital dijaga.
Stadium progresif : tidak seimbangnya metabolic
Stadium irreversible: tubuh mengalami luka sangat parah sehingga pengobatan yang tepat untuk gangguan hemodinamik tidak berhasil.

Pada bagian organ tubuh:
Otak : Ischemic encephatopathy
Jantung : Focal/widespread coagulation necrosis
Ginjal : Tubular ischemia injury
Paru-paru : Jarang,karena resisten terhadap hypoxia injury
GI tract : Pathcy mucosal hemorraghe dan necrosis

Thrombosis
Merupakan suatu keadaan dari peristiwa pembekuan darah atau terbentuknya gumpalan darah pada permukaan pembuluh darah.
Penyebab trombosis:
-Endothelial Injury
-Hipercoagulability
-Abnormal blood flow
Morfologi trombus
Trombus dapat terjadi pada semua bagian kardiovaskular. Thrombus arteri bersifat kering, rapuh, dan terdapat garis abu-abu gelap dari suatu agregarasi trombosit terpisah diantara lapisan pucat dari koagulasi fibrin (garis zahn). Mural thrombus terjadi bila thrombi terdapat pada dinding struktur dasar. Thrombus oklusif terjadi pada arteri yang lebih kecil daripada aorta.
Embolisme
Suatu bentuk padat, cairan, atau gas yang terdapat dalam aliran pembuluh darah yang dibawa oleh darah menjauhi titik asalnya. Keberadaan embolus yang terlalu besar di pembuluh darah dapat menyebabkan penyumbatan. Macam2 embolism adalah pulmonary embolism dan systemic embolism.
Infarction
Suatu area yang mengalami iscemic nekrosis yang disebabkan oleh penyumbatan suplai arteri. Terdapat dua jenis yaitu white infarct dan red infarct. Septic infarction dapat berkembang saat terjadi embolisasi oleh fragmentasi vegetasi bacterial katup jantung atau pada saat mikroba membenihi area jaringan nekrotik.

IMMUNITY
Imunitas atau daya tahan tubuh merupakan mekanisme kemampuan tubuh untuk menjaga kerusakan atau penyakit karena adanya benda asing yang masuk ke dalam tubuh.
Imunitas terbagi menjadi 2 tipe, yaitu Innate Immunity dan Adaptive Immunity.
INNATE IMMUNITY
Bersifat non-spesifik yaitu melawan semua mikroba dengan mekanisme yang sama. Terdiri dari 2 lapisan mekanisme pertahanan.
- Pertahanan pertama utk melawan pathogen: kulit dan lapisan mukosa membrane
o Physical barrier terdiri dari epidermis (membentuk pertahanan fisik dari masuknya mikroba), membrane mukosa (menghalangi masuknya mikroba), mucus (menjebak mikroba dalam respiratory track), saliva pada mulut, urine, defekasi, dan muntah.
o Chemical barrier terdiri dari sebum, lysozome (menghancurkan dinding sel pada bakteri), cairan lambung (bersifat asam yang akan membunuh bakteri & racun di perut), secret vagina (bersifat asam, akan mengeluarkan mikroba dari vagina).
- Pertahanan kedua : pertahanan internal
o Substansi antimicrobial : interferon (menghentikan replikasi virus), sistem komplemen (penghancuran sel dari mikroba), iron binding protein (menghambat kerja bakteri dengan mengurangi jumlah iron yang tersedia dalam tubuh), anti microbial protein (AMPs) (menarik sel dendrite dan sel mast yang berperan dalam respon imunne).
o Natural killer cell (NK) : 50% leukosit adalah NK. NK cell menghancurkan sel tubuh yang memperlihatkan keabnormalan pada plasma membrane protein.
o Fagosit : proses pemakan terhadap mikroba (zat asing lainnya)
o Inflamasi
o Demam : meningkatkan efek dari interferon, menghambat pertumbuhan beberapa mikroba, dan mempercepat reaksi tubuh untuk membantu repair.
ADDAPTIVE IMMUNITY
Adalah kemampuan tubuh untuk melawan agen yang spesifik, seperti bakteri, toksin, virus, dan jaringan lain. Substansi yang dikenal sebagai benda asing yang membangkitkan respon imun disebut antigen (Ags). Terdiri dari 2 tipe: Cellular Imunity dan Antibodi Immunity.
- Cellular Immunity
o Bertanggungjawab atas pertahanan melawan mikroba intraseluler
o Di mediasi oleh sel T limfosit, yang berkembang pada Thymus
o Sel T yang dewasa menurut fungsi terbagi menjadi 2, yaitu cell CD4T (helper cell T) dan cell CD8T (cytotoxic sel T). CD4 dan CD8 adalah protein yang terdapat di membrane plasma yang nantinya akan berinteraksi dengan MHC Antigen, yang keduanya akan menjadi coreseptors sebagai sinyal pertama saat aktivasi dari sel T.
o Dibutuhkan 2 sinyal untuk mengaktivasi, pertama sinyal yang didukung oleh CD4 atau CD8 protein dan MHC Antigen. Kedua adalah costimulation ini dibutuhkan untuk menghindari respon imun muncul secara tidak sengaja.
- Antibody Immunity
o Bertanggungjawab melawan mikroba ekstraseluler dan toksinnya.
o Perbedaan dengan seluler imunity adalah sel B tidak menyerang dan menghancurkan langsung mikroba tersebut, tetapi sel B mensekresikan antibody terlebih dahulu.
o Antibodi berada pada grup glycoprotein, yaitu globulin, oleh karena itu dikenal dengan immunoglobulin. Kebanyakan antibody memiliki 4 rantai polipeptida. Dua rantai tersebut identik satu sama lain disebut heavy (H) sel, yang masing-masing memiliki 450 asam amino. 2 lainnya sama identik satu sama lain adalah light (L) chains, yang masing-masingnya memiliki 220 asam amino.
o Fungsi antibodi :
 Menetralkan antigen
 Mematigerakan bacteria
 Mengaglusinasi dan mengendapkan antigen
 Mengaktifkan komplemen
 Meningkatkan phagositosis
o Kelas immunoglobulin (lgs)
 IgG, sekitar 80% dari seluruh antibody dalam darah. Memproteksi melawan bakteri dan virus dengan meningkatkan fagositosis, menetralkan toksin, memacu sistem komplemen. Hanya satu-satunya antibody yang dapat menembus plasenta >> bentuk monomer.
 IgA, menyusun 5-10% antibody darah. Menyediakan pertahanan local pada membrane mukosa untuk melawan bakteri dan virus >> bentuk dimmer.
 IgM, menyusun 5-10% antibody dalam darah. Adalah kelas pertama yang disekresi plasma sel setelah pengenalan antigen. Mengaktivasi komplemen yang menyebabkan aglutinasi dan lisis dari mikroba >> bentuk 5 tangan.
 IgD, terutama ditemukan pada sel B sebagai reseptor antigen. Terlibat pada pengaktifan sel B. Sekitar 0,2% dari seluruh antibody dalam darah.
 IgE, kurang dari 0,1% seluruh antibody dalam darah terletak pada sel mast dan basofil. Terlibat dalam proses alergi dan hypersensitivitas.
HYPERSENSITIVITY
Merupakan suatu keadaan dimana terjadinya respon imun yang mengakibatkan reaksi yang berlebihan dan tidak sesuai. Dibagi ke dalam 4 jenis, yaitu:
1. Immediate hypersensitivity (Type 1)
Reaksi imunologi yang terjadi dalam beberapa menit setelah terjadinya reaksi antigen antibody (IgE). Alergi dan antigennya disebut allergen. Dimediasi oleh IgE antibody. Sel efektornya adalah eosinofil. Zat perantaranya: histamine, prostaglandin, dan tromboksan.
Disorders: Systemic anaphylaxis, attopic allergies.
2. Antibody mediated hypersensitivity (Type 2)
Dimediasi oleh antibody yang melawan intrinsic dan ekstrinsik antigen dan diserap oleh permukaan sel atau ekstraselular matriks.
Disorders: Autoimune Haemolitik Anemia dan Autoimune Trombositopenik Purpura.
3. Imunne complex mediated hypersensitivity (Type 3)
Bila antibody bergabung dengan antigen khusus, terbentuklah kompleks imun. Biasanya kompleks imun ini dengan cepat dibuang dengan sistem retikuloendotelial tetapi kadang-kadang kompleks ini tetap bertahan dan diendapkan dalam jaringan sehingga mengakibatkan beberapa penyakit.
4. Cell mediated (belayed) hypersensitivity (Type 4)
Sel mediated hypersensitivity bukan merupakan fungsi antibody, tetapi limfosite yang disintesis secara spesifik yang mengaktifkan makrofag dan makrofag ini menyebabkan inflammatory respon.
Disorders: Kontak dermatitis, multiple sklerosis, diabetes type 1, transplant rejection, tuberculosis.
AUTOIMMUNE DISEASE
Sekelompok penyakit dimana dengan sendirinya menghasilkan antibody yang menyerang jaringan-jaringannya. Contoh: systemic lupus erithematosus
- Rhematoid arthritis
- Sjogren syndrome
- Scleroderma
- Mixed connective tissue disease
- Polyartheritis nodosa and other vasculitides
AMYLOIDOSIS
Keadaan dimana terjadi penimbunan protein fibrilar yang tidak dapat larut dalam beberapa jaringan dan organ tubuh sehingga fungsi vital terganggu. Dibagi menjadi 2 bentuk, yaitu bentuk sistemik dan local.
- Bentuk sistemik
o B-cell dysrasia
o Secondary or reactive amyloidosis
o Hemodialysis related amyloidosis
o Hereditary form; familial mediteranean
- Bentuk local
o Nodular tumor deposits
o Endokrin amyloid
o Amyloidosis of aging

CRP (Epidemiologic measurement of Endocarditis)
Endocarditis di negara berkembang terjadi 2,6-7 kasus per 100.000 populasi per tahun dan relatif stabil dari 1950-2000. 10-30 % dari kasus endocarditis disebabkan oleh prosthetic valve. 50 % pasien endocarditis sub-akut tidak diketahui faktor pencetusnya.(suparman 1987)
Endokarditis paling banyak disebabkan oleh streptokokus viridans yaitu mikroorganisme yang hidup dalam saluran napas bagian atas. Sebelum ditemuklan antibiotik, maka 90 - 95 % endokarditis infeksi disebabkan oleh strptokokus viridans, tetapi sejak adanya antibiotik streptokokus viridans 50 % penyebab infeksi endokarditis yang merupakan 1/3 dari sumber infeksi. Penyebab lain dari infeksi endokarditis yang lebih patogen yaitu stapilokokus aureus yang menyebabkan infeksi endokarditis subakut. Penyebab lainnya adalah streptokokus fekalis, stapilokokus, bakteri gram negatif aerob/anaerob, jamur, virus, ragi, dan kandida.
BHP
Antibiotik
Faktor yang mempengaruhi penggunaan Antibiotik secara rasional, efektif dan aman :
1. Diagnosis yang akurat
2. Pemilihan antibiotik yang tepat
3. Dosis takaran yang tepat
4. Interval takaran yang tepat
5. Pemeriksaan kondisi patofisiologis pasien yang akurat
Faktor yang terlibat dalam pemilihan antibiotik :
1. Faktor penyakit
- Selektif berdasarkan bakteri penyebab penyakit
- Tipe dan dosis bergantung pada lokasi infeksi
2. Faktor obat
Antibiotik ideal :
- Memiliki spektrum yang semipit, hanya mempengaruhi bakteri penyebab penyakit
- Efektif, walaupun berada dalam cairan tubuh, protein atau enzim
- Mampu mencapai jaringan yang terinfeksi
- Tidak menyebabkan resistensi
- Memiliki efek toksik yang minimum bagi pasien
- Harganya murah
3. Faktor resipien
- Umur
- Faktor Genetik
- Kehamilan
- Penyakit Penyerta
Inform consent
1. Pengambilan darah untuk tes laboratorium
2. Indikasi Pembedahan Intracardiac
Kebanyakan dari intervensi pembedahan dijamin oleh penemuan intracardiac, sering dideteksi oleh echocardiography. Karena tingkat invasiv yang tinggi dari endokarditis katup prostetik, sama banyaknya dengan 40% dari pasien yang dipengaruhi dengan terapi pembedahan. Pada banyak pasien, koinsiden daripada kejadian intrakardial tunggal sangat diperlukan pembedahan.

PHOP
Penyakit yang disebabkan oleh agen biologis yang spesifik atau produk toksiknya yang dapat ditularkan dari orang yang terinfeksi, hewan, atau agen lainnya kepada orang yang rentan terhadap infeksi.
Macam dan infeksi, strategi pencegahan, dan kontrolnya:
1. Pathogen :
Pasteurisasi dan desinfektan
2. Reservoir :
Isolasi, karantina, dan pengobatan
3. Pertahanan diri :
Sarung tangan, masker, dan kondom
4. Transmisi
Isolasi dan cuci tangan
5. Host baru
Imunisasi dan edukasi mengenai kesehatan
PENGOBATAN
Terapi Antimiroba
Menggunakan antibiotik dengan dosis dan durasi yang direkomendasikan untuk terapi sebaiknya dipatuhi kecuali didapatkan perubahan karena efek samping.
Terapi Empiris
Dalam merencanakan dan memberikan terapi tanpa data kultur (yaitu sebelum hasil kultur diketahui atau hasil kultur negatif).
Endokarditis katup subakut asal, diobati dengan ceftriaxone plus gentamicin; dua anti mikroba ini ditambah vancomicin sebaiknya digunakan jika melibatkan katup prosthetik.
Terapi Antimikroba Pasien Rawat Jalan.
Pasien-pasien yang memenuhi secara penuh yang memiliki hasil kultur darah steril, afebris saat menjalani terapi, dan tidak mempunyai gejala klinis atau hasil echocardiografi yang menunjukkan adanya komplikasi yang akan segera terjadi, dapat menyelesaikan terapi sebagai pasien rawat jalan. Follow up dengan seksama dan pengaturan obat rumah yang stabil diperlukan, seperti akses intravena yang dapat diprediksi dan pemilihan dari antimikroba yang stabil dalam larutan.
PENGOBATAN dengan PEMBEDAHAN.
Pada beberapa kasus, pengobatan yang efektif terhadap komplikasi ini membutuhkan pembedahan. Kebanyakan dari indikasi klinis untuk pembedahan endokarditis tidak mutlak.

Laboratory Activity
(Cell Injury, Tissue Repair, Inflammation, Haemodynamic Disorder and Infectious Disease)
Histopatologi berkenaan dengan pengamatan mikrosopik jaringan untuk mempelajari manifestasi suatu penyakit. Secara spesifik, histopatologi berkaitan dengan pemeriksaan biopsy atau spesimen pembedahan oleh seorang patologis setelah spesimennya diproses dan bagian histologisnya telah ditempatkan di atas glass slide. Histopathological examination dari jaringan dimulai dengan pembedahan, biopsy atau autopsy. Jaringan diambil dari bagian tubuh kemudian ditempatkan dalam sebuah fixative yang menstabilkan jaringan untuk menghindari kerusakan. Fixative yang umum biasanya berupa formalin (10% formaldehid dalam air).
Macam-macam Cell Injuries:
Cellular Swelling -> Liver
Makroskopik : apabila luka mempengaruhi banyak sel dalam organ, menyebabkan pucat, peningkatan turgor dan peningkatan dalam berat dari organ.
Mikroskopik : pembengkakan sel adalah perubahan morphologic yang hanya dapat dilihat oleh microskop cahaya, vakuola yang kecil dapat dilihat pada sitoplasma. Pembengkakan sel biasa disebut hydrophic change atau vacuolar degeneration.
Metaplasia->Cervix
Makroskopik : Metaplasia adalah perubahan reversible pada sel dewasa yang diganti oleh sel dewasa yang lainnya.
Mikroskopik : Sel Columnar pada endocervix yang berubah menjadi sel squamous.


Subacute Bacterial Endocarditis -> Heart Valve
Makroskopik : Heart valve terdiri dari vegetasi friable yang besar yang dikarakteristikan oleh massa yang irregular yang dapat memanjang menjadi chordae.
Mikroskopik : Terdapat fibrosis (warna putih, tidak ada inti) dan calcfication (titik/inti yang berwarna ungu kehitaman)
Casseous Necrosis->Lymph node
Makroskopik : Dikarakteristikan oleh lesi tuberkolosis. Berbentuk seperti “keju”.
Mikroskopik : Necrotic berbentuk sebagai amorphus eosinophilic dengan sel debris.







Acute Inflammation -> Appendix
Makroskopik : Appendix yang membengkak berwarna merah, tertutup dengan eksudat fibrinosa.
Mikroskopik : Terdapat banyak PMN (polymorphonuclear) yang berbentuk seperti lobus-lobus.



Cholecystitis Chronis->Gallbladder
Makroskopik : Serosanya lembut. Dindingnya tebal, lebih tebal 3 kali daripada normal. Berwarna abu abu-putih, kurang fleksibel daripada normal.
Mikroskopik : derajat inflamasi bermacam-macam. Terdapat limfosit, sel plasma, dan makrofag pada mukosa. Terdapat Rokitansky-Aschoff Sinuses pada mukosa dan oto propria.